Pencarian Obat Kanker Payudara dari Senyawa Organik Turunan Benzoksazin dengan Mekanisme Penghambatan Enzim Sintetase Metionil-tRNA

Telah kita ketahui bersama bahwa kanker merupakan salah satu penyakit paling mematikan di dunia, yang disebabkan oleh pertumbuhan sel yang tidak normal dan tidak terkendali. Badan kesehatan dunia (WHO) mengungkapkan bahwa kanker payudara adalah salah satu jenis yang paling sering yang terjadi pada wanita, yaitu sekitar 2,1 juta wanita setiap tahun pada tahun 2019. Banyak penelitian di dunia yang berusaha mencari obat kanker payudara tersebut dengan mempelajari bagaimana mekanisme terjadinya penyakit ini. Ternyata ada beberapa mekanisme di balik penyakit ini, salah satunya adalah over-ekspresi dari enzim sintetase metionil-tRNA pada manusia. Enzim ini milik kelompok sintetase aminoasil-tRNA yang tugasnya bertindak sebagai bahan penyatu antara tRNA dengan asam aminonya yang sesuai. Senyawa tersebut kemudian digunakan untuk membangun peptide bagi sel kanker. Dilaporkan pula pada beberapa penelitian bahwa ekspresi berlebihan dari enzim metionil-tRNA sintetase telah ditemukan di beberapa jenis kanker, termasuk kanker payudara. Oleh karena itu, enzim sintetase metionil-tRNA dapat menjadi salah satu target terapi untuk mengembangkan obat kanker selektif yang baru.

Pada penelitian yang telah dilakukan kelompok riset kami, senyawa organik benzoksazin yang merupakan senyawa heterosiklik, memiliki aktivitas selektif dalam menghambat enzim sintetase metionil-tRNA pada manusia. Senyawa ini juga telah diteliti bersifat sitotoksik dalam sel kanker payudara yaitu sel MCF-7. Salah satu senyawa yang dilaporkan memiliki sitotoksisitas moderat terhadap beberapa garis sel kanker adalah senyawa benzoksazin yang bernama 2-phenyl-4Hbenzo[d][1,3]oxazin-4-one.

Dalam studi ini, kelompok riset kami melanjutkan penelitian tersebut dengan mensintesis beberapa turunan dari senyawa benzoksazin yang memiliki gugus halogen. Pada salah satu ilmu pada ilmu kefarmasian yaitu kimia medisinal, yang mengajarkan kita bahwa semakin non polar suatu senyawa organik (maksimal log P= 5) maka senyawa tersebut akan memiliki kemampuan untuk menembus membran sel. Membran sel adalah membran semiper-meabel pada sebuah sel yang mengelilingi dan juga membungkus isi sitoplas-ma dan nukleoplasma. Membran ini terdiri atas lipida dwilapis, termasuk koles-terol (komponen lipid) yang berada di antara fosfolipid untuk mempertahankan fluiditas-nya pada berbagai suhu.

Penambahan gugus halogen pada suatu senyawa organik akan meningkatkan derajat non polar dari senyawa tersebut. Adapun gugus halogen atau halide yang dapat digunakan adalah floro, kloro, bromo dan iodo. Sebelum mensintesis senyawa turunan benzoksazin yang berhalida tersebut, dilakukan uji docking molekular terhadap enzim sintetase metionil-tRNA  pada manusia tersebut secara komputasi. Dari pengujian in-silico tersebut diperoleh hasil diprediksi senyawa yang memiliki aktivitas terbaik, yang kemudian disintesis dan mengalami pengujian lebih lanjut secara in-vitro, yaitu denganuji MTT terhadap sel kanker payudara (sel MCF-7).

Adapun yang merupakan senyawa dengan aktivitas terbaik secara komputasi adalah 2-(3,4-diklorofenil)-4H-benzo[d][1,3]oksazin-4-one, yang menunjukkan nilai dockingnya adalah -76,04 kkal/mol. Skor tersebut lebih tinggi dari nilai docking ligan asalnya yaitu -93,50 kkal/mol. Sintesis target senyawa tersebut dilakukan dengan menggunakan senyawa awal, asam antranilat dan pereaksi, 3,4-diklorobenzoilklorida dengan jumlah rendemen yang baik yaitu 88%. Sementara itu, hasil uji MTT terhadap sel kanker payudara, MCF-7 menunjukkan nilai penghambatan sebanyak 50% nya (IC50) adalah sebesar 68.59 ppm. Hal tersebut membuktikan bahwa cincin benzoxazine dengan gugus kloro dapat dianggap memiliki potensi agen antikanker, seperti yang ditunjukkan oleh hasil uji MTT yang dengan sitotoksisitas yang sedang.

Penulis: Dr. Hendrik Setia Budi, drg., M.Kes.

Untuk informasi yang lebih lengkap dapat dilihat pada artikel aslinya dengan judul:

“In-silico, synthesis, structure elucidation and anticancer activity study of 2-(3,4-dichlorophenyl)-4H-benzo[d][1,3]oxazin-4-one”, pada tautan berikut ini: doi.org/10.36721/PJPS.2022.35.5.REG.1391-1398.1

bRimPrIg

https://www.jasaarsitekmalang.net/

Tinggalkan Balasan